蛋白質被AI設計了!生物醫學科技學院解析2024年諾貝爾化學獎對蛋白質的重要
文/照片:生物醫學科技學院
2024年諾貝爾化學獎頒給了美國華盛頓大學的貝克(David Baker)、DeepMind的哈薩比斯(Demis Hassabis)和強普(John M.Jumper),以表彰他們在蛋白質設計與結構預測的重大貢獻,而且三人皆是以AI演算來預測、合成蛋白質。生物醫學科技學院院長許豪仁表示:「AI在蛋白質結構領域非常重要,也確實解決目前大家困擾已久的問題。近一、二十年的研究技術是冷凍電顯,解決了蛋白質結構的大部分問題,而更早以前的實驗則需要純化、結晶,技術門檻很高。以前我們的年代大概一個PHD一輩子的博士論文,就解了一個蛋白質結構,然後就可以去日本東京找同步輻射,順便泡溫泉,三、五天後收個data就回來準備畢業。」面對科技的日新月異,生物醫學科技學院因此舉辦專題講座,邀請醫學系生化學科劉哲文教授細說蛋白質結構與諾貝爾獎的歷史。
「其實這是困擾我們50幾年的問題,今年就把它解決掉!就是用電腦來進行蛋白質的設計與結構預測。」劉哲文強調:「我們現在進入了一個非常奇怪的年代,因為什麼東西都跟電腦有關!早上起來第一件事就是滑手機,到了睡覺前最後一件事也是滑手機!以前我們是用電話,現在一台一台手機就是電腦,我們現在手機的能力比當初送阿姆斯壯上月球的電腦還要厲害!」
尤其是Google今年拿了三個諾貝爾獎,物理獎的Geoffrey E. Hinton,被稱為AI之父,他創造的演算法可讓機器模仿記憶與學習,所成立的新創公司DNNresearch被Google以4,400萬美元(約新台幣14.1億元)得標納入麾下,但他卻在2023年離開Google。劉哲文說:「為什麼呢?他是嚇到的!他被他自己發明的東西嚇到,也就是AI,他覺得以後會很可怕,因為他創設了一個新的領域,然後這個新的領域正在漸漸改變我們全部的生活,你喜歡也好,不喜歡也好,以後AI就是在你的旁邊。」
至於今年獲得諾貝爾化學獎的Demis Hassabis 和John Jumper則是來自Google DeepMind 團隊,正是近年在蛋白結構預測上做出重大突破的AlphaFold的開發者。
19世紀時,化學家就知道蛋白質對生命至關重要,直到1950年代才成功透過X射線晶體學提出第一個蛋白質三維模型(1962年諾貝爾化學獎)。後來化學家發現蛋白質三維結構取決於其中的胺基酸序列(1972年諾貝爾化學獎),但這裡有個大問題:在細胞中,這一連串胺基酸如何在幾毫秒內完成摺疊?答案是關於蛋白質摺疊的資訊就儲存在胺基酸序列中,但是預測蛋白質3D結構需仰賴昂貴費時的NMR、X光晶體繞射、Cryo-EM等工具。劉哲文形容:「那要花的時間比宇宙的年齡還長!」
生物化學領域於是在1994年起展開「蛋白質結構預測技術關鍵測試」(CASP)競賽活動。1990年代,David Baker開發出預測蛋白質結構的電腦程式Rosetta,並在2018年參與CASP拿下將近50分,表現出色。經過一連串實驗,證實Rosetta可建構自然界不存在的蛋白質,研究成果發表在2003年11月的《科學》雜誌。
而由Demis Hassabis帶領的AI團隊,2016年以AlphaGo與南韓棋王李世乭對戰圍棋,4:1的戰果轟動世界;隨後投入開發AlphaFold,並在John Jumper加入後開發出AlphaFold 2,採用當時AI的新近突破「轉換器」(transformer)技術,在2020年,AlphaFold 2參與CASP的平均得分為92。長達50年的蛋白質摺疊之謎已然解開。AlphaFold 2幾乎可以預測研究人員已識別的2億種蛋白質的結構,並上傳到公開資料庫。
最近,Google DeepMind 團隊推出AlphaFold 3,更公開完整代碼供學術界非商業使用,除了單獨的蛋白質結構外,還能夠預測蛋白與不同配體、核酸、其他蛋白形成的複合物結構,大幅拓展了結構生物學的應用。而 David Baker團隊也推出了新的 RoseTTAFold All-Atom,能模擬胺基酸以外的核酸、小分子、金屬離子等結構,拓展了能夠預測及設計的蛋白種類。這些在蛋白質設計與結構預測的進展,可以大幅加速合成生物學、疫苗設計、藥物開發等研究的速度。
這三位獲獎者皆是跨領域,Demis Hassabis和John Jumper是電腦工程師,後來跨足生物學;David Baker本來是生化學家,然後跨界電腦。「所以跨領域是未來趨勢,一定要做的!」劉哲文強調。
諾貝爾獎官網說:「沒有蛋白質,生命就無法存在。」人類現在可以預測蛋白質結構並且自己設計蛋白質,可望協助癌症免疫疾病治療策略開發、預測蛋白質與其他生物分子複合物、蛋白質與小分子配體交互作用、協助小分子藥物與疫苗開發、加快醫學研究進程,挽救生命與改善人類生活、有益環境與環保、其他生物材料研發。雖然AI已成主流,但是生物醫學科技學院院長許豪仁提醒:「我覺得準跟不準取決於人的判斷,如果你沒有相對的基礎知識,其實有些東西是garbage in, garbage out,我們用不同的軟體得到的結果是不太一樣的,你怎麼去判斷這是非常重要。」